İlkçağda Adana, Anadolu'yu baştan başa geçerek Gülek boğazından Tarsus'a inen yol üzerinde bir konak yeriydi. Hitit tabletlerinden Hititler döneminde kent ve çevresinde Kizzuvatna Krallığı'nın egemen olduğu anlaşılmaktadır. Yöre, M.Ö. 16. yy'da Hitit Federasyonu'na, Hitit Devleti yıkıldıktan sonra Çukurova'da kurulan Kue Krallığı'na bağlandı. M.Ö. 9. yy sonlarına doğru Asur, M.Ö. 6. yy'da Pers, M.Ö. 333'te Büyük Iskender'in egemenliğine girdi. Iskender'in ölümünde (MÖ. 323) sonra da Selefkiler'e bağlandı. M.Ö. 66'da Romalı konsül Pompeius tarafından ele geçirildi. Roma ve Bizans dönemlerinde, elverişli konumu nedeniyle önemli bir ticaret merkezi durumuna gelen 704'de Halife Abdülmelik tarafından Emevi topraklarına katıldı. Abbasi halifesi Harun Reşit eski ilkçağ kalesini (Adana kalesi) yeniden yaptırdı. IX. yy'da Adana Çukurova'nın önemli bir kültür ve ticaret merkezi durumundaydı. Aynı yy'da Yazman adlı bir Türk komutan bölgeyi yarı bağımsız yönetti. Bölge daha sonra Mısır'daki Tolunoğulları'nın eline geçti.

Bizanslılar, Abbasiler'in zayıf düşmesinden yararlanarak 10. yüzyılın başlarında kenti yeniden topraklarına kattılar. Alparslan'in Malazgirt Zaferi'ni (1071) izleyen yıllarda Adana, Selçuklular'ın egemenliğine girdi (1083-1097). Bu dönemde Çukurova'ya Doğu'dan gelen bir çok Türk boyu yerleşti. 1097 Haçlı seferiyle Adana'da Selçuklu egemenliği sona erdi. 14. yy'in ilk yarısında Memluklular'ın eline geçen Çukurova'ya çok sayıda Türkmen oymağı yerleştirildi. 1352'de yöreye Memluklullara bağlı Türkmen Beylerinden Yüregiroğlu Ramazan Bey egemen oldu. Ramazanoğulları adını alan Beyliğin merkezi Adana'ydı. Ramazanoğulları'nın yönetiminde kent genişledi, camiler, hanlar, kamu binalarıyla süslendi. Yavuz Sultan Selim'in Mısır seferi (1517) sırasında Osmanlı topraklarına katılan Adana'yı 1608'e kadar yine Ramazanoğulları yönetti.1672'de Adana uğrayan Evliya Çelebi kente ilişkin ayrıntılı bilgi verir. Adana, 19. yy'ın ortalarına doğru Osmanlı Devleti'ne karşı ayaklanan Mısır Valisi Kavalalı Mehmet Ali Paşa tarafından ele geçiridi ve Mısır Ordusu'nun karargahı olarak kullanıldı. Londra antlaşmasıyla (1840) Osmanlılar'a geri verildi.1867'deki yönetsel düzenlemede vilayet oldu. 1886'da Mersin-Adana demiryolunun açılması, pamuk tarımının ve kentin ekonomisinin canlanmasına, nüfusun artmasına neden oldu. Ermeniler'in 1909'daki ayaklanma girişimleri bastırıldı. Birinci Dünya Savaşı sırasında (1914-1918) Toros ve Gavurdağı tünelleri ve Bağdat demiryoluyla kent İstanbul ve Suriye'ye bağlandı. Birinci Dünya Savaşı sonrasında 24 aralık 1918'de Fransız birlikleri, işbirlikçi Ermeni çeteleriyle Adana'yı işgal etti. Türk milis kuvvetlerinin şiddete direnmesi, işgalcilerin önemli kayba uğramalarına neden oldu. 20 Ekim 1921'de imzalanan Ankara Itilafnamesi hükümleri uyarınca 5 Ocak 1922'de Fransız işgal kuvvetleri kentten çekildi. Bu tarih, halen Adana'nin kurtuluş günü olarak kutlanmaktadır.